Normalizacja naczyĂą krwionoÂśnych

samograj · 2008-10-12 12:04:11

W labiryncie nowotworowych naczyĂą

bewacyzumab (Avastin)

przedruk:
ÂŚwiat Nauki Luty 2008

W skrĂłcie:

• NieprawidÂłowo zbudowane i Âźle dziaÂłajÂące naczynia krwionoÂśne sÂą typowÂą cechÂą guzĂłw litych,
bezpoÂśrednio zwiÂązanÂą z ich zÂłoÂśliwoÂściÂą, a takÂże upoÂśledzajÂącÂą dostarczenie lekĂłw do komĂłrek
nowotworowych.

• Normalizacja naczyĂą krwionoÂśnych w guzie uÂłatwia jego penetracjĂŞ przez chemioterapeutyki i zwiĂŞksza ich skutecznoÂśĂŚ.

• Niespodziewanie okazaÂło siĂŞ, Âże leki, ktĂłre zaprojektowano do niszczenia naczyĂą krwionoÂśnych
w guzie, w pierwszej fazie dziaÂłania naprawiajÂą je, co daje nowe moÂżliwoÂści leczenia
nowotworĂłw, a takÂże pozwala odtworzyĂŚ normalne unaczynienie w przypadku innych chorĂłb.

UporzÂądkowanie naczyniowego chaosu wewnÂątrz guzĂłw nowotworowych daje nowe moÂżliwoÂści ich zwalczania. NiespodziewanÂą pomocÂą okazaÂły siĂŞ
w tym leki zaprojektowane do niszczenia naczyĂą (poniÂżej mowa o bewacyzumabie - Avastinie), . MogÂą siĂŞ one przydaĂŚ takÂże w terapii chorĂłb ukÂładu krÂąÂżenia i siatkĂłwki
Rakesh K. Jain

O Autorze

Rakesh K. Jain jest profesorem biologii nowotworĂłw i dyrektorem Laboratorium Biologii NowotworĂłw Edwina L. Steele'a w dziale radiologii onkologicznej Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School. W badaniach nad naczyniami krwionoÂśnymi i limfatycznymi oraz ich Âśrodowiskiem tkankowym
integruje biologiĂŞ, obrazowanie, inÂżynieriĂŞ i matematykĂŞ. Zajmuje siĂŞ teÂż klinicznym zastosowaniem
doÂświadczalnych odkryĂŚ nauk podstawowych. Jest wdziĂŞczny National Cancer Institute za staÂłe wsparcie swych prac od 1980 roku i dziĂŞkuje ponad 200 doktorantom, naukowcom na staÂżach podoktorskich
i wspĂłÂłpracownikom z caÂłego Âświata, ktĂłrzy towarzyszyli mu w niezwykÂłej podrĂłÂży do wnĂŞtrza guzĂłw litych.
Jain doradza takÂże kilku firmom farmaceutycznym i biotechnologicznym. Jest czÂłonkiem National
Academy of Engineering i Institute of Medicine.

BĂŞdÂąc jeszcze doktorantem, miaÂłem w 1974 roku okazjĂŞ spojrzeĂŚ na zÂłoÂśliwe guzy zwykÂłej perspektywy. PracowaÂłem wĂłwczas w National Cancer Institute w laboratorium nieÂżyjÂącego juÂż Pietra M. Gullina, ktĂłry stworzyÂł nowatorski system do doÂświadczalnego badania biologii nowotworĂłw: guz byÂł poÂłÂączony z ukÂładem krwionoÂśnym szczura tylko jedna tĂŞtnicÂą i jednÂą ÂżyÂłÂą. Jako inÂżynier chemik zdecydowaÂłem siĂŞ wykorzystaĂŚ tĂŞ okazjĂŞ, aby zmierzyĂŚ ile leku podanego zwierzĂŞciu dopÂłynie do guza i ile z niego powrĂłci. OkazaÂło siĂŞ, Âże wiĂŞkszoÂśĂŚ wstrzykniĂŞtej substancji w ogĂłle nie zatrzymaÂła siĂŞ u celu. Co gorsza, ta niewielka iloÂśĂŚ, ktĂłrej siĂŞ udaÂło, byÂła rozmieszczona nierĂłwnomiernie – do niektĂłrych miejsc prawie w ogĂłle nie dotarÂła.
Natychmiast zwrĂłciÂłem uwagĂŞ na to, Âże komĂłrki, ktĂłre nie otrzymajÂą dostatecznej dawki zaordynowanego leku przeciwnowotworowego, mogÂą przeÂżyĂŚ i nawet jeÂśli sÂą nieliczne, wczeÂśniej czy pĂłÂźniej guz odroÂśnie.
InÂżynierskÂą czĂŞÂśĂŚ mojej natury zafrapowaÂł problem krwionoÂśnej infrastruktury nowotworu, ewidentnej przeszkody w podawaniu lekĂłw onkologicznych.
Przez nastĂŞpne dziesiĂŞciolecia wraz z moimi wspĂłÂłpracownikami poszukiwaÂłem przyczyn nieprawidÂłowej budowy naczyĂą krwionoÂśnych guzĂłw. BadaliÂśmy teÂż, jak ten naczyniowy chaos utrudnia prowadzenie tradycyjnych terapii przeciwnowotworowych i bezpoÂśrednio wiÂąÂż siĂŞ z niektĂłrymi zÂłoÂśliwymi cechami guzĂłw litych. Na podstawie tych obserwacji opracowaliÂśmy sposoby normalizacji unaczynienia nowotworĂłw i z powodzeniem przetestowaliÂśmy je na myszach. Podczas tych badaĂą odkryliÂśmy swoisty paradoks - klasa lekĂłw zaprojektowanych do niszczenia naczyĂą krwionoÂśnych w guzach w rzeczywistoÂści najpierw je naprawia, a w tej fazie inne leki przeciwnowotworowe dziaÂłajÂą o wiele skuteczniej.
DziĂŞki postĂŞpowi badaĂą w ostatnich latach mogliÂśmy juÂż przetestowaĂŚ ten pomysÂł na pacjentach. Trudno opisaĂŚ, z jakÂą radoÂściÂą przyjĂŞliÂśmy pierwsze wyniki: zgodnie z naszymi przewidywaniami guzy zmniejszyÂły siĂŞ w reakcji na normalizacjĂŞ ich naczyĂą. Potrzeba jeszcze wiele wysiÂłku, zanim dopracujemy tĂŞ terapiĂŞ i ocenimy jej uÂżytecznoÂśĂŚ. Ale to, czego juÂż siĂŞ nauczyliÂśmy o naprawie naczyĂą, umoÂżliwia badania nad leczeniem innych zaburzeĂą naczyniowych, na przykÂład zwyrodnienia plamki ÂżĂłÂłtej, ktĂłre jest jednÂą z gÂłĂłwnych przyczyn Âślepoty w starzejÂących siĂŞ spoÂłeczeĂąstwach krajĂłw rozwiniĂŞtych.

PoplÂątane ÂścieÂżki

PodrĂłÂż, ktĂłra doprowadziÂła do naszych niedawnych sukcesĂłw, zaczÂąÂłem tak naprawdĂŞ kilka lat po ukoĂączeniu studiĂłw doktoranckich. ChcÂąc odkryĂŚ, dlaczego leki nie wnikajÂą do guzĂłw rĂłwnomiernie, wraz z kolegami po stanowiliÂśmy najpierw przeÂśledziĂŚ kaÂżdy z etapĂłw tego procesu u gryzoni. WykorzystujÂąc rozmaite techniki, obserwowaliÂśmy wĂŞdrĂłwkĂŞ lekĂłw przez drobne naczyĂąka krwionoÂśne guza, nastĂŞpnie przez ich Âściany do otaczajÂącej tkanki, potem do wnĂŞtrza komĂłrek nowotworowych, a w koĂącu z powrotem, z guza do reszty ustroju. Razem z moimi studentami i wspĂłÂłpracownikami rozwinĂŞliÂśmy metody.
Âśledzenia czÂąsteczek, m.in. tlenu, we wnĂŞtrzu naczyĂą krwionoÂśnych i tkanek. NauczyliÂśmy siĂŞ nawet podglÂądaĂŚ wÂłÂączanie siĂŞ i wyÂłÂączanie genĂłw w komĂłrkach.
Od poczÂątku byÂło jasne, Âże naczynia krwionoÂśne w guzach niezbyt przypominajÂą normalne. Zdrowe tkanki sÂą odÂżywiane przez proste tĂŞtnice, te rozgaÂłĂŞziajÂą siĂŞ w przewidywalny sposĂłb na coraz mniejsze, a w koĂącu na naczynia wÂłosowate, tworzÂąc docierajÂącÂą wszĂŞdzie sieĂŚ, ktĂłra dostarcza komĂłrkom tlen i skÂładniki odÂżywcze. Nowe naczynia krwionoÂśne, ktĂłrych wzrost jest stymulowany przez guzy, ukÂładajÂą siĂŞ raczej w poplÂątany supeÂł. ÂŁÂączÂą siĂŞ ze sobÂą losowo, czĂŞÂśĂŚ gaÂłĂŞzi jest za duÂża, pojawiajÂą siĂŞ dodatkowe niedojrzaÂłe naczynia wÂłosowate, a w niektĂłrych obszarach naczyĂą w ogĂłle nie ma.
Po wielu latach pracy zdoÂłaliÂśmy opisaĂŚ procesy rzÂądzÂące przepÂływem pÂłynĂłw, lekĂłw i komĂłrek w tym labiryncie i uzyskaĂŚ wglÂąd w konsekwencje tych nieprawidÂłowoÂści. Obraz, ktĂłry siĂŞ wyÂłoniÂł, byÂł ponury: od razu zrozumieliÂśmy, Âże naczynia krwionoÂśne guza sÂą nie tylko bÂłĂŞdnie poÂłÂączone i rozmieszczone, ale takÂże nieprawidÂłowo zbudowane i Âźle funkcjonujÂą. OdkryliÂśmy, Âże w niektĂłrych prÂąd krwi jest doÂśĂŚ wartki, w innych slaby, a w jeszcze innych okresowo zawraca. Taki rozkÂład przepÂływĂłw utrudnia jednolite rozprowadzenie leku w guzie. Ponadto pewne odcinki Âścian naczyĂą wrĂŞcz przeciekajÂą, podczas gdy inne sÂą wyjÂątkowo nieprzepuszczalne, przez co leki i inne czÂąsteczki, ktĂłrym w ogĂłle udaÂło siĂŞ dostaĂŚ do tego labiryntu, nierĂłwnomiernie przenikajÂą do nieprawidÂłowej tkanki.

Kiedy zaczĂŞliÂśmy badaĂŚ przyczyny tej nierĂłwnomiernej przepuszczalnoÂści, odkryliÂśmy, Âże w czĂŞÂści: guzĂłw pory w Âścianach naczyĂą maja aÂż jeden-dwa mikrometry Âśrednicy, czyli sÂą ponad sto razy wiĂŞksze niÂż normalnie.
W tak zbudowanych naczyniach niemoÂżliwe jest utrzymanie wÂłaÂściwego gradientu ciÂśnieĂą.
PrawidÂłowe ciÂśnienie pÂłynu jest zwykle znacz nie wyÂższe w naczyniu niÂż w otaczajÂących je tkankach Jednak gdy jego Âściana jest bardzo porowata, pÂłyn wycieka i zwiĂŞksza ciÂśnienie na zewnÂątrz naczynia, dopĂłki nie zrĂłwna siĂŞ ono z tym wewnÂątrz.
Tak nienaturalny gradient ciÂśnieĂą to nie tylko przeszkoda w dotarciu leku do komĂłrek. GromadzÂący siĂŞ pÂłyn miĂŞdzykomĂłrkowy powoduje obrzĂŞk wewnÂątrz i wokĂłÂł guza. W przypadku guzĂłw mĂłzgu, ulokowanych w przestrzeni o rozmiarach ograniczonych przez czaszkĂŞ, obrzĂŞk staje siĂŞ sam w sobie powaÂżnym problemem, czĂŞsto zagraÂżajÂąc Âżyciu. W nowotworach innych typĂłw pÂłyn przesiĂŞkowy gromadzi siĂŞ w jamach daÂła. Gdziekolwiek trafi, niesie ze sobÂą komĂłrki rakowe, a takÂże rĂłÂżne wyprodukowane przez guz biaÂłka, ktĂłre stymulujÂą wzrost nowych naczyĂą krwionoÂśnych i limfatycznych w okolicznych tkankach i wĂŞzÂłach chÂłonnych.
Te naczynia mogÂą pĂłÂźniej posÂłuÂżyĂŚ jako szlaki wĂŞdrĂłwek komĂłrek rakowych do innych czĂŞÂści organizmu, czyli rozwoju przerzutĂłw.
Jakby maÂło byÂło problemĂłw z nierĂłwnomiernÂą dystrybucjÂą lekĂłw i przeciekaniem pÂłynu przez nieszczelne Âściany, nieprawidÂłowe naczynia guza tworzÂą takÂże wybitnie nienaturalne mikro Âśrodowisko w jego wnĂŞtrzu. Do wielu jego rejonĂłw nie docierajÂą, a nawet tam, gdzie docierajÂą, czĂŞsto nie dostarczajÂą odpowiedniej iloÂści tlenu. Wskutek tego we wnĂŞtrzu guza panuje zwykle stan niedotlenienia i wysoka kwasowoÂśĂŚ. Niedotlenienie komĂłrki nowotworowe stajÂą siĂŞ bardziej agresywne i skÂłonne do tworzenia przerzutĂłw. Co gorsza, komĂłrki ukÂładu odpornoÂściowego, ktĂłre mogÂłyby pomĂłc w walce z guzem, w takich warunkach nie dziaÂłajÂą. To samo dotyczy radioterapii i czĂŞÂści lekĂłw stosowanych w chemioterapii, ktĂłrych dziaÂłanie opiera siĂŞ na procesach chemicznych wykorzystujÂących tlen do niszczenia komĂłrek
nowotworowych.
Badania prostych, zdawaÂłoby siĂŞ, nieprawidÂłowoÂści w transporcie lekĂłw do guza doprowadziÂły zatem do odkrycia licznych mechanizmĂłw upoÂśledzenia terapii przez patologiczne naczynia krwionoÂśne nowotworĂłw.
Istnienia wielu z nich poczÂątkowo nawet nie podejrzewaÂłem. Ten etap naszych prac podsumowaÂłem w 1994 na Âłamach Scientific Amer.
can [patrz: Rakesh K. Jain „Bariery utrudniajÂące wnikanie lekĂłw do guzĂłw litych"; ÂŚwiat Nauki, wrzesieĂą 1994]. JuÂż wtedy zebrane obserwacje skÂłoniÂły mnie i moich wspĂłÂłpracownikĂłw do przypuszczeĂą, Âże gdybyÂśmy umieli naprawiĂŚ strukturĂŞ i funkcjonowanie naczyĂą krwionoÂśnych zwiÂązanych z guzem, mielibyÂśmy szansĂŞ unormowaĂŚ jego mikro Âśrodowisko i tym sposobem poprawiĂŚ skutecznoÂśĂŚ terapii przeciwnowotworowych. Aby to osiÂągnÂąĂŚ, trzeba byÂło najpierw lepiej zrozumieĂŚ, dlaczego naczynia krwionoÂśne w guzie stajÂą siĂŞ nieprawidÂłowe i co ten stan podtrzymuje.

Przywracanie rĂłwnowagi

ZaczĂŞliÂśmy siĂŞ przyglÂądaĂŚ czÂąsteczkom zaangaÂżowanym w powstawanie normalnych naczyĂą krwionoÂśnych, czyli angiogenezĂŞ, w tym tej najwaÂżniejszej - czynnikowi wzrostu ÂśrĂłdbÂłonka naczyniowego (VEGF - vascular en-dothelial growth factor). VEGF zostaÂł odkryty przez mojego kolegĂŞ z Harvard University, Harolda Dvoraka, i nazwany przez niego czynnikiem przepuszczalnoÂści naczyĂą. Pobudza on przeÂżycie i namnaÂżanie siĂŞ komĂłrek ÂśrĂłdbÂłonka, tworzÂących wewnĂŞtrznÂą warstwĂŞ naczyĂą krwionoÂśnych, a w nadmiarze - zwiĂŞksza przepuszczalnoÂśĂŚ naczyĂą (stÂąd jego pierwotna nazwa). Jednak w normalnych tkankach zbiorcze dziaÂłanie tego biaÂłka i innych stymulujÂących wzrost czÂąsteczek jest rĂłwnowaÂżone przez naturalne zwiÂązki antyangiogenne, w tym trombospondynĂŞ, ktĂłre hamujÂą wzrost naczyĂą.
Kiedy tkanki, czy to zdrowe, czy chore, potrzebujÂą nowych naczyĂą krwionoÂśnych, zwiĂŞkszajÂą produkcjĂŞ czÂąsteczek stymulujÂących angiogenezĂŞ i zmniejszajÂą produkcjĂŞ jej inhibitorĂłw, przesuwajÂąc w ten sposĂłb rĂłwnowagĂŞ w stronĂŞ tworzenia nowych naczyĂą.
W normalnych warunkach, na przykÂład podczas gojenia siĂŞ ran, rĂłwnowaga miĂŞdzy czynnikami wzrostu a ich inhibitorami powraca, gdy nowe naczynia juÂż powstanÂą. Ale w nowotworach i w wielu innych przewlekÂłych chorobach utrzymuje siĂŞ nierĂłwnowaga, a naczynia stajÂą siĂŞ coraz bardziej nieprawidÂłowe.

PoniewaÂż wiĂŞkszoÂśĂŚ guzĂłw litych zawiera duÂżo VEGF, podejrzewaÂłem, Âże usuniĂŞcie jego nadmiaru lub zaburzenie sygnaÂłu, ktĂłry wysyÂła, mogÂłoby przywrĂłciĂŚ rĂłwnowagĂŞ i spowodowaĂŚ, Âże naczynia guza choĂŚ czĂŞÂściowo wrĂłcÂą do normalnego stanu. InnÂą drogÂą prowadzÂącÂą do normalizacji naczyĂą mogÂłoby byĂŚ zwiĂŞkszenie stĂŞÂżenia czynnikĂłw hamujÂących angiogenezĂŞ. PrzypuszczaÂłem teÂż, Âże w nowym stanie naczynia nie przetrwajÂą dÂługo - albo zostanÂą zniszczone przez silne inhibitory, albo powrĂłcÂą do poprzedniej formy, jeÂśli guz nauczy siĂŞ produkowaĂŚ inne czynniki wzrostowe, na przy kÂład zasadowy czynnik wzrostu fibroblastĂłw (bFGF - basic fibroblast growth factor), ktĂłry pod wieloma wzglĂŞdami moÂże naÂśladowaĂŚ VEGF. Jedynym sposobem, Âżeby to sprawdziĂŚ, byÂło wyprĂłbowanie dziaÂłania inhibitorĂłw angiogenezy na guzach.
W 1995 roku pracowano juÂż nad terapeutycznymi przeciwciaÂłami, ktĂłre neutralizujÂą dziaÂłanie VEGF, wiĂŞc mogliÂśmy je wykorzystaĂŚ do przetestowania naszego pomysÂłu na myszach. Jedne przeciwciaÂła ÂłÂączÂą siĂŞ bezpoÂśrednio z VEGF, blokujÂąc wiÂązanie siĂŞ go do receptorĂłw na powierzchni komĂłrki i przekazywanie sygnaÂłu do wzrostu komĂłrkom ÂśrĂłdbÂłonka. Inne zaÂś blokujÂą receptory VEGF, uniemoÂżliwiajÂąc przyÂłÂączenie siĂŞ tego czynnika. Zastosowanie inhibitorĂłw obu typĂłw powodowaÂło, Âże niektĂłre spoÂśrĂłd niedojrzaÂłych i Âźle dziaÂłajÂących naczyĂą, tak charakterystycznych dla guzĂłw nowotworowych, rozpadaÂły siĂŞ, a inne ulegaÂły przebudowie i przypominaÂły normalne. StawaÂły siĂŞ mniej przepuszczalne, wĂŞÂższe i mniej splÂątane. StwierdziliÂśmy teÂż poprawĂŞ ich funkcjonowania: spadek ciÂśnienia pÂłynu miĂŞdzykomĂłrkowego, zwiĂŞkszenie natlenienia tkanek i lepsze wnikanie lekĂłw.
ChoĂŚ podekscytowaÂły nas te wyniki oraz fakt, Âże innym naukowcom udaÂło siĂŞ powtĂłrzyĂŚ nasze doÂświadczenia z podobnym skutkiem, nadal nie wiedzieliÂśmy, czy nasze metody zadziaÂłajÂą na ludzi tak samo jak na zwierzĂŞta.
Wielu badaczy odnosiÂło siĂŞ do naszych pomysÂłĂłw ze zrozumiaÂłym sceptycyzmem. Pod koniec lat dziewiĂŞĂŚdziesiÂątych, kiedy po raz pierwszy publicznie przedstawiÂłem pomysÂł normalizacji naczyĂą krwionoÂśnych w guzach, naukowcy z uniwersytetĂłw i firm farmaceutycznych pracowali nad lekami niszczÂącymi naczynia. Wychodzili od hipotezy zaproponowanej w 1971 roku przez mojego kolegĂŞ z Harvardu, JudĂŞ Folkmana, wedÂług ktĂłre guz moÂżna zagÂłodziĂŚ, traktujÂąc go lekami antyangiogennymi [patrz: Rakesh K. Jain i Peter Carmeliet „Naczynia Âżycia i Âśmierci"; ÂŚwiat Nauki, marzec 2002]. RzeczywiÂście, lek o na zwie bewacyzumab (Avastin), zaaprobowany w 2004 roku przez amerykaĂąskÂą AgencjĂŞ ds. ÂŻywnoÂści i LekĂłw (FDA) do stosowania w leczeniu nowotworĂłw, to przeciwciaÂło neutralizujÂące VEGF, opracowane z myÂślÂą o dziaÂłaniu antyangiogennym.

Badania laboratoryjne i kliniczne wykazaÂły, Âże bewacyzumab niszczy naczynia krwionoÂśne w guzach u zwierzÂąt i ludzi. Niemniej stosowany samodzielnie nie wydÂłuÂża Âżycia chorych na raka. Jedynie w badaniu klinicznym, ktĂłre rozstrzygnĂŞÂło o jego zarejestrowaniu przez FDA, zwiĂŞkszaÂł caÂłkowitÂą przeÂżywalnoÂśĂŚ wÂśrĂłd pacjentĂłw z zaawansowanym rakiem jelita grubego, ale tylko stosowany razem ze standardowÂą chemioterapiÂą. Ten wynik wydawaÂł siĂŞ wtedy paradoksalny. W zasadzie lek niszczÂący naczynia krwionoÂśne powinien obniÂżaĂŚ skutecznoÂśĂŚ chemioterapii, poniewaÂż dostarczenie chemioterapeutykĂłw do komĂłrek nowotworowych wymaga istnienia dziaÂłajÂących naczyĂą krwionoÂśnych. NiektĂłre opublikowane wczeÂśniej badania rzeczywiÂście pokazywaÂły, Âże Âśrodki antyangiogenne mogÂą przeszkadzaĂŚ w radio- i chemioterapii. Jak zatem pogodziĂŚ te wyniki?
Nasz zespĂłÂł znalazÂł odpowiedÂź na to pytanie dziĂŞki dokÂładnym badaniom struktury i funkcjonowania naczyĂą krwionoÂśnych w guzach pacjentĂłw z rakiem odbytnicy otrzymujÂących bewacyzumab oraz skojarzonÂą chemio- i radioterapiĂŞ w ramach badaĂą klinicznych przeprowadzonych w 2002 w National Cancer Institute przez Christophera Willetta, obecnie pracujÂącego w Duke University Medical Center. Bardzo szybko zauwaÂżyliÂśmy, Âże zmiany w unaczynieniu guzĂłw nie ograniczaÂły siĂŞ do prostego niszczenia naczyĂą. Dwa tygodnie po wstrzykniĂŞciu bewacyzumabu przepÂływ krwi w guzach spadÂł o 30-50% u szeÂściu pacjentĂłw. GĂŞstoÂśĂŚ naczyĂą wÂłosowatych, caÂłkowita liczba naczyĂą krwionoÂśnych oraz ciÂśnienie pÂłynu miĂŞdzykomĂłrkowego w guzach takÂże siĂŞ zmniejszyÂły. Ponadto komĂłrki guza, ktĂłre nie miaÂły juÂż dostĂŞpu do zniszczonych lekiem naczyĂą, czĂŞÂściej ginĂŞÂły w procesie apoptozy, czyli programowanejÂśmierci komĂłrki, charakterystycznej odpowiedzi na brak tlenu i skÂładnikĂłw odÂżywczych. ZaskoczyÂło nas jednak, Âże nie towarzyszyÂło temu zmniejszenie zuÂżycia energii przez guz, zmierzone za pomocÂą oceny wychwytu znakowanej glukozy. A tego naleÂżaÂło oczekiwaĂŚ, gdyby nowotwĂłr byÂł tylko gÂłodzony. WyglÂądaÂło na to, Âże ocalaÂłe i „naprawione" naczynia w guzie wydajniej zaspokajaÂły potrzeby energetyczne pozostaÂłych komĂłrek nowotworowych. Ponadto tempo proliferacji komĂłrek rakowych w niektĂłrych guzach wzrosÂło, odzwierciedlajÂąc ich dostĂŞp do lepiej dziaÂłajÂących naczyĂą i normalizacjĂŞ mikroÂśrodowiska w tkance. ZwiĂŞkszenie proliferacji z jednej strony grozi przyÂśpieszeniem wzrostu guza i nie jest zjawiskiem poÂżÂądanym, ale z drugiej strony komĂłrki mnoÂżÂące siĂŞ powinny byĂŚ bardziej wraÂżliwe na standardowe chemioterapeutyki, ktĂłre zazwyczaj dziaÂłajÂą wÂłaÂśnie na tym etapie cyklu komĂłrkowego.

Wyniki te ÂłÂącznie daÂły wglÂąd w rzeczywisty mechanizm dziaÂłania bewacyzumabu i podobnych lekĂłw, wyjaÂśniajÂąc, dlaczego przez jakiÂś czas mogÂą poprawiaĂŚ skutecznoÂśĂŚ radio- i chemioterapii. PoniewaÂż bewacyzumab blokuje dziaÂłanie VEGĂ czĂŞÂśĂŚ naczyĂą w guzie jest niszczona od razu, a pozostaÂłe „normalniejÂą". Skutkiem tego jest poprawa mikroÂśrodowiska guza oraz zwiĂŞkszenie podatnoÂści komĂłrek nowotworowych na pewne leki, ktĂłre sÂą teraz skuteczniej do nich dostarczane.
Okres wzglĂŞdnie prawidÂłowego funkcjonowania naczyĂą nowotworowych to hipotetycznie czas najwiĂŞkszej efektywnoÂści rĂłÂżnych terapii przeciwnowotworowych.
Okienko moÂżliwoÂści
Aby w praktyce wykorzystaĂŚ nowe informacje o wspĂłÂłdziaÂłaniu terapii antyangiogennej z radio- czy chemioterapiÂą, onkolog musi wiedzieĂŚ, kiedy naczynia krwionoÂśne w guzie pacjenta zaczynajÂą wracaĂŚ do normy i jak dÂługo utrzyma siĂŞ ten stan. WrĂłciliÂśmy wiĂŞc do eksperymentĂłw na myszach, Âżeby lepiej scharakteryzowaĂŚ ten czas, ktĂłry nazwaliÂśmy „okresem normalizacji". WykorzystaliÂśmy zwierzĂŞcy model guzĂłw mĂłzgu i badaliÂśmy efekt podania przeciwciaÂła zaprojektowanego tak, by blokowaÂło gÂłĂłwny receptor VEGF w komĂłrkach ÂśrĂłdbÂłonka. JuÂż po jednym dniu zauwaÂżalne byÂły oznaki rozpoczynajÂącej siĂŞ normalizacji naczyĂą krwionoÂśnych. Podczas okresu normalizacji - ktĂłry trwa tylko od piĂŞciu do szeÂściu dni - natlenienie guza wzrastaÂło, a radioterapia dawaÂła najlepsze wyniki. PĂłÂźniej takÂże inne grupy w doÂświadczeniach na zwierzĂŞtach potwierdziÂły nasze obserwacje. Zebranych dowodĂłw byÂło tyle, Âże dostaliÂśmy zgodĂŞ na przeprowadzenie w National Cancer Institute kolejnego badania klinicznego na ludziach. ZakoĂączona zaledwie roktemu prĂłba, prowadzona przez TrÂący Batchelor i Gregory'ego Sorensena, moich kolegĂłw z Massachusetts General Hospital, objĂŞÂła 30 osĂłb, u ktĂłrych guzy mĂłzgu, zwane glejakami, odrastaÂły mimo agresywnego leczenia chirurgicznego, radio- i chemioterapii. Pacjenci z tak zaawansowanÂą chorobÂą zwykle nie przeÂżywajÂą szeÂściu miesiĂŞcy.
W ramach prĂłby chorzy codziennie otrzymywali doustnÂą dawkĂŞ cediranibu (AZD2171, Recentin), eksperymentalnego leku, ktĂłry silnie hamuje trzy gÂłĂłwne receptory VEGĂ Zaawansowane techniki obrazowania umoÂżliwiÂły nam Âśledzenie dziaÂłania leku na guzy. Efekty zobaczyliÂśmy niemal od razu Oznaki normalizacji, w tym zmniejszenie Âśrednicy i przepuszczalnoÂści naczyĂą, trzymywaÂły siĂŞ co najmniej 28 dni, a niektĂłre - nawet przez caÂły czas trwania ba dania, czyli cztery miesiÂące. Ponadto, zgodnie z przewidywaniami wynikajÂącymi z naszego modelu, normalizacji naczyĂą towarzyszyÂło zmniejszenie obrzĂŞku guza i jego sÂąsiedztwa, widoczne przez caÂły okres podawania leku.
PoniewaÂż blokada receptorĂłw VEGF daje silne dziaÂłania niepoÂżÂądane, niektĂłrzy prosili o przerwĂŞ w terapii. DziĂŞki temu mogliÂśmy za obserwowaĂŚ, Âże po odstawieniu leku naczynia guza znĂłw stajÂą siĂŞ nieprawidÂłowe, a po jego powtĂłrnym podaniu powracajÂą do normy. DziĂŞki tej pracy po raz pierwszy udaÂło siĂŞ okreÂśliĂŚ, jak dÂługo u ludzi trwa okres normalizacji naczyĂą, i doprowadziĂŚ do trwajÂącej obecnie znacznie wiĂŞkszej prĂłby klinicznej, ktĂłra obejmuje 300 osĂłb i ma na celu dokÂładniejsze zbadanie roli cediranibu, stosowanego w poÂłÂączeniu z chemioterapiÂą lub samodzielnie, w leczeniu glejaka. Badamy teÂż efektywnoÂśĂŚ innych zwiÂązkĂłw antyangiogennych w zestawieniu z tradycyjnymi terapiami w leczeniu nowo zdiagnozowanych lub nawracajÂących nowotworĂłw innych typĂłw. RĂłwnoczeÂśnie szukam) sposobĂłw na rozciÂągniĂŞcie okresu normalizacji, co pozwoliÂłoby wydÂłuÂżyĂŚ przeÂżycie z miesiĂŞcy do lat. W kaÂżdej proponowanej strategii naprawy naczyĂą trzeba braĂŚ pod uwagĂŞ, Âże samo zablokowanie VEGF nie zawsze wystarcza do osiÂągniĂŞcia lub utrzymania normalizacji, poniewaÂż nowotwory mogÂą zaczÂąĂŚ produkowaĂŚ inne czynniki wzrostu, Âżeby zastÂąpiĂŚ brak sygnaÂłĂłw wysyÂłanych przez VEGĂ Na przykÂład rosnÂące guzy oprĂłcz VEGF wytwarzajÂą wiele dodatkowych czynnikĂłw proangiogennych, wiĂŞc ich naczynia mogÂą stopniowo przestaĂŚ reagowaĂŚ na terapie bewacyzumabem i podobnymi lekami.

U pacjentĂłw chorych na raka odbytnicy odkryliÂśmy na przykÂład, Âże po podaniu bewacyzumabu we krwi wzrastaÂł poziom VEGF i podobnej czÂąsteczki PIGF (placental growth factor -lozyskowego czynnika wzrostu), co sugeruje, ze guz lub inne tkanki zaczynajÂą produkowaĂŚ wiej tych czynnikĂłw. A u pacjentĂłw z nawracajÂącym glejakiem stĂŞÂżenie wielu innych czÂąsteczek o dziaÂłaniu proangiogennym rosÂło kiedy guzy przestawaÂły reagowaĂŚ na terapie cediranibem. To zrĂłÂżnicowanie sygnaÂłĂłw prowzrostowych ilustruje jakim wyzwaniem bĂŞdzie dla onkologow indywidualne dobranie kaÂżdemu pacjentowi i mieszanki lekĂłw pasujÂących do profilu molekularnego guzĂłw pierwotnych i przerzutowych, ktĂłry w dodatku moÂże siĂŞ z czasem zmieniaĂŚ. Warto jednak zauwaÂżyĂŚ, Âże dostĂŞpne narzĂŞdzia stymulujÂące normalizacjĂŞ naczyĂą nie ograniczajÂą siĂŞ do lekĂłw dziaÂłajÂących bezpoÂśrednio na VEGF i inne czynniki wzrostu. Na przykÂład ostatnio dowiedliÂśmy na myszach, Âże trastuzumab (Herceptin) - przeciwciaÂło przeciw biaÂłku HER2 wystĂŞpujÂącemu na powierzchni komĂłrek guza, zalecane co czwartej kobiecie z rakiem piersi – moÂże wyzwalaĂŚ odpowiedÂź podobnÂą do tej wywoÂływanej przez mieszankĂŞ czynnikĂłw antyangiogennych. czyli normalizowaĂŚ naczynia guza. Herceptyna poÂśrednio obniÂża produkcjĂŞ kilku proangiogennych czÂąsteczek przez komĂłrki, zwiĂŞkszajÂąc rĂłwnoczeÂśnie produkcjĂŞ antyangiogennej trombospondyny-1.
OprĂłcz identyfikacji starych i opracowania nowych lekĂłw dziaÂłajÂących normalizujÂąco na naczynia waÂżne jest znalezienie najmniej inwazyjnych i najtaĂąszych sposobĂłw monitorowania procesu normalizacji, aby jak najefektywniej wykorzystaĂŚ go podczas terapii.

Wraz z moimi wspĂłÂłpracownikami poszukujemy wiĂŞc tzw. biomarkerĂłw - Âłatwych do zmierzenia oznak tego, co dzieje siĂŞ we wnĂŞ trzu guza, ktĂłre pomogÂą okreÂśliĂŚ, kiedy siĂŞ zaczyna i jak dÂługo trwa okres normalizacyjnemu poszczegĂłlnych pacjentĂłw. Takimi markerami mogÂą byĂŚ na przykÂład biaÂłka we krwi lub w moczu, ktĂłrych poziom w tym czasie wzrasta lub spada.
Odkrycie, Âże leki antyangiogenne mogÂą normalizowaĂŚ naczynia, nie podwaÂża sensownoÂści wykorzystania ich w celu, w jakim zostaÂły stworzone. JeÂśli lek jest na tyle mocny i specyficzny, Âżeby zniszczyĂŚ wystarczajÂąco duÂżo naczyĂą w guzie i w konsekwencji go zagÂłodziĂŚ, ratujÂąc tym sposobem Âżycie chorego, wszyscy bĂŞdÂą zadowoleni. Ale dziĂŞki moÂżliwoÂści wykorzystania tych ÂśrodkĂłw takÂże do naprawy naczyĂą zyskaliÂśmy broĂą, ktĂłrÂą moÂżemy atakowaĂŚ nowotwĂłr z wiĂŞcej niÂż jednej strony. Na dÂłuÂższÂą metĂŞ te badania mogÂą teÂż pomĂłc wielu milionom ludzi na Âświecie, ktĂłrzy cierpiÂą na inne choroby zwiÂązane z nieprawidÂłowym unaczynieniem, na przykÂład zwyrodnienie plamki ÂżĂłÂłtej czy miaÂżdÂżycĂŞ

Ponad 30 lat temu, kiedy wkraczaÂłem na ÂścieÂżkĂŞ badania poplÂątanych i dysfunkcyjnych naczyĂą krwionoÂśnych w guzach, nie wyobraÂża Âłem sobie, dokÂąd mnie zaprowadzi. Nie przypuszczaÂłem teÂż, Âże nadejdzie dzieĂą, w ktĂłrym pacjent z chorobÂą naczyĂą bĂŞdzie mĂłgÂł pĂłjÂśĂŚ do lekarza, zmierzyĂŚ poziom biomarkerĂłw i otrzymaĂŚ indywidualnie dobrany zestaw lekĂłw normalizujÂących te naczynia. DziÂś sÂądzĂŞ, Âże dzieĂą ten jest juÂż blisko

Naprawa naczyĂą: nie tylko w raku

Setki milionĂłw ludzi na caÂłym Âświecie cierpiÂą na nie nowotworowe choroby zwiÂązane z nieprawidÂłowoÂściami unaczynienia tkanek. Modulacja wzrostu i funkcjonowania naczyĂą krwionoÂśnych moÂże siĂŞ okazaĂŚ kluczowym elementem ich terapii. Tak dziaÂłajÂące leki mogÂą wiĂŞc wywrzeĂŚ olbrzymi wpÂływ na zdrowie spoÂłeczeĂąstwa.
Najpowszechniejszym problemem z tej kategorii jest miaÂżdÂżyca - choroba tĂŞtnic polegajÂąca na gromadzeniu siĂŞ zÂłogĂłw tÂłuszczĂłw w postaci blaszek w wewnĂŞtrznych warstwach Âścian naczyĂą krwionoÂśnych. WewnÂątrz takich zÂłogĂłw zbierajÂą siĂŞ prozapalne komĂłrki krwi i najrozmaitsze Âśmieci, stopniowo zwiĂŞkszajÂąc ich rozmiary. Z czasem w tej masie pojawiajÂą siĂŞ odÂżywiajÂące jÂą nowe naczynia, ktĂłre – podobnie jak w przypadku nowotworĂłw - czĂŞsto sÂą zbyt przepuszczalne i poplÂątane. Teoretycznie zastosowanie lekĂłw antyangiogennych powinno znormalizowaĂŚ naczynia we wnĂŞtrzu pÂłytek, czyli zatrzymaĂŚ powiĂŞkszanie siĂŞ zÂłogĂłw i zmniejszyĂŚ szanse na ichpĂŞkniĂŞcie.
Choroby oczu, na przykÂład retinopatiĂŞ cukrzycowÂą czy wysiĂŞkowÂą postaĂŚ zwyrodnienia plamki ÂżĂłÂłtej (AMD - age-related macular degeneration), takÂże cechuje nieprawidÂłowe unaczynienie podobne do tego w guzach litych. Znakiem rozpoznawczym wysiĂŞkowego zwyrodnienia plamki ÂżĂłÂłtej jest wÂłaÂśnie nadmierna przepuszczalnoÂśĂŚ naczyĂą krwionoÂśnych w siatkĂłwce. W rezultacie osocze krwi przesÂącza siĂŞ do sÂąsiednich tkanek, powodujÂąc caÂłkowitÂą lub czĂŞÂściowÂą utratĂŞ wzroku. Tylko w USA na tĂŞ chorobĂŞ cierpi ponad 9 min osĂłb. Nic wiĂŞc dziwnego, Âże jeÂśli pominÂąĂŚ nowotwory, leki antyangiogenne przyniosÂły najwiĂŞkszy postĂŞp w leczeniu wÂłaÂśnie
wysiĂŞkowej postaci AMD. Do terapii tej choroby dopuszczono juÂż dwa inhibitory VEGF, ranibizumab (Lucentis) i pegaptinib (Macugen), ktĂłre dziaÂłajÂą, prawdopodobnie normalizujÂąc zbytniÂą przepuszczalnoÂśĂŚ naczyĂą.
Ta sama zasada moÂże siĂŞ okazaĂŚ uÂżyteczna w kontrolowaniu chorĂłb powodujÂących gromadzenie siĂŞ pÂłynĂłw w tkankach (obrzĂŞki), a takÂże w inÂżynierii tkankowej i medycynie regeneracyjnej, ktĂłre wymagajÂą stworzenia i utrzymania normalnie funkcjonujÂącej sieci naczyĂą.

JEÂŚLI CHCESZ WIEDZIEĂ WIĂCEJ

Antiangiogenic Therapy for Norma-lization of Atherosclerotic Plaque Vasculature: A Potential Strategy for Plaque Stabilization. Rakesh K.
Jain i in.;

Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine, tom 4, nr 9, s. 491-503; IX/2007.

Angiogenesis in Brain Tumors. Ra-kesh K. Jain i in.; Nature Reviews Neuroscience, tom 8, s. 610-622; VIII/2007.

Lessons from Phase III Trials of Anti-VEGF Therapy for Cancer. Rakesh K. Jain, Dan G. Duda. Jeffrey W. Clark i Jay S. Loeffler; Nature Clinical Practice Oncology, tom 3, nr l,s. 24-40; 1/2006.

Normalization of the Tumor Vasculature: An Emerging Concept in Anti-Angiogenic Therapy of Cancer. Rakesh K. Jain; Science, tom 307, s. 58-62; 1/2005.

WiĂŞcej artykuÂłĂłw Rakesha K. Jaina i animacje przedstawiajÂące normalizacjĂŞ naczyĂą moÂżna znaleÂźĂŚ na stronie: http://steele.mgh.harvard.edu/

OpracowaÂł: Crono5
ÂżrĂłdÂło: www.glejak.pl

OgĹoszenie

#1 2008-10-12 12:04:11